低血圧に対する実験薬

投稿者ジム・スタラード2023年6月4日日曜日

MSK神経内科部長のインゴ・メリングホフ博士は、ボラシデニブはびまん性低悪性度神経膠腫の多くの患者にとって「大きな利益」をもたらすと述べている。

脳腫瘍は癌の中で最も致死率が高く、治療が最も難しい癌の一つです。 しかし今回、新たな実験薬が、特定の遺伝子変異を伴う低悪性度のびまん性神経膠腫の増殖を遅らせることが示された。 この薬の可能性を実証する臨床試験の結果が、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSK）の神経内科部長、FACSのインゴ・メリングホフ医学博士によって本日、『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン』誌に発表された。

「これは、低悪性度びまん性神経膠腫に対する20年以上ぶりの新たな治療選択肢であり、この疾患のために特別に開発された初の分子標的療法である」と試験を主導したメリングホフ博士は述べた。 「この潜在的な治療法は、多くの人々にとって大きな利益となる可能性があります。たとえ低悪性度と言っても、これらの腫瘍は低悪性度の問題ではありません。不治の病です。」

この薬剤ボラシデニブは、低悪性度神経膠腫の 80% に存在する IDH 遺伝子の変異を標的としています。 IDH 変異型神経膠腫は、成人のびまん性神経膠腫の約 20% を占め、最も一般的な悪性原発性脳腫瘍です。

IDH 変異を含む低悪性度（グレード 2）の神経膠腫患者を対象とした第 3 相臨床試験では、ボラシデニブは腫瘍の増殖を大幅に遅らせ、プラセボと比較してがんが進行し始めるまでの時間を 2 倍以上遅らせました。

腫瘍が増殖を再開したとしても、その進行はより遅く、新たな治療が必要になるまでの時間が遅れました。 結果が非常に印象的だったので、この研究は早期に「盲検化」されず、プラセボを服用している人々にボラシデニブに切り替える機会が与えられました。

メリングホフ博士は本日、シカゴで開催される米国臨床腫瘍学会（ASCO）の年次総会でこの試験の結果を発表します。

IDH1 と IDH2 と呼ばれる 2 つの特定の遺伝子の変異により、腫瘍細胞はがんの増殖を促進する異常に大量の酵素を生成します。 Servier Pharmaceuticals によって製造され、1 日 1 回錠剤として摂取されるボラシデニブは、IDH1 と IDH2 の両方の変異酵素をブロックします。

この薬が機能するのは、その化学設計が血液脳関門（血管と細胞の間隔が狭い組織のネットワーク）を通過できるためです。 この密閉された空間を通過できる薬剤の開発は、脳腫瘍の治療にとって大きな課題であることが判明しています。

「血液脳関門を通過し、特定のがん酵素を遮断する治療法は、脳腫瘍の治療における重要な潜在的進歩を意味します」とメリングホフ博士は言う。 「メモリアル・スローン・ケタリングでは、最初からこの取り組みで主導的な役割を果たすことができて非常に幸運でした。」

成人における低悪性度のびまん性神経膠腫は、最初はゆっくりと増殖する傾向がありますが、それでも好ましくない転帰、つまり予後不良と関連しています。 この病気の症状には、思考障害、かすみ目、しびれや脱力感、早期死亡などが含まれます。

さらに、これらは通常、若い成人に発生し、手術後に放射線や化学療法などの積極的な治療を受けるか、それとも腫瘍が成長するかどうかを「様子を見て待つ」不安な時期を過ごすかという難しい選択に直面します。 ボラシデニブは、認知力や運動能力に損傷を与えるリスクを伴わない、より効果的な治療選択肢を提供できる可能性があります。

2018年末、当時27歳のアリシア・カロゲロポロスは、大人としての人生のスタートを楽しんでいた。 彼女は結婚し、最初の家を建て、ペンシルベニア州リーハイの病院で麻酔科医の看護師になるための訓練を終えたばかりでした。 16時間勤務を終えて休もうとしたとき、子犬のポルシェの鳴き声が聞こえ、キッチンが大混乱になりました。 アリシアはソファから飛び降り、犬用ベッドにつまずいて床に頭を打ちました。 脳震盪を恐れた彼女は夫のアレックスに、CTスキャンのために緊急治療室に連れて行ってくれるように頼んだ。

医師らは彼女に怪我はなかったが、非常に厄介な何かが見つかったと告げた。それは小さな腫瘤だった。 追跡調査の MRI 検査により、アリシアさんには脳腫瘍があることが確認されました。

アリシア・カロゲロプロスさんは、27 歳のときに低悪性度の神経膠腫と診断されました。ボラシデニブは副作用なく彼女の腫瘍の成長を止めました。 彼女と夫のアレックスは現在、頻繁に旅行し、3 匹の犬と一緒に新しい家で過ごすことを楽しんでいます。 「医療とテクノロジーの未来を信じているので、もう怖くありません」と彼女は言います。

「夫は両親に電話して、ERでこのニュースを聞きに来てもらいました。それは誰にとっても衝撃的でした」とアリシアさんは言います。 「最初は信じられませんでした。脳腫瘍を患っている人は、頭痛や思考障害などの症状があると考えられます。でも、私はまったく正常だと感じていました。」

アリシアさんは2019年1月に、毎日麻酔を行っていた同じ手術室で腫瘍を摘出する手術を受けた。 彼女の正常な機能に損傷を与える危険を冒さずには到達できなかった小さな部分を除いて、腫瘍の大部分が除去されました。

「脳腫瘍を患った人の話はあまり良い結果にならないという話しか聞いたことがないので、とても怖かったです」と彼女は言う。 「これらすべての大きなマイルストーンを達成してからわずか数か月後に、これほど大きなレンチがすべての計画に投げ込まれるとは想像もしていませんでした。」

病院の医師らは彼女に、腫瘍はほぼ確実に再び増殖するだろうと告げ、手術後に化学療法と放射線療法を勧めた。 しかし、アリシアさんは、これらの治療法が生殖能力を含む残りの人生にどのような影響を与えるかを心配していました。

「私は看護師の麻酔科医として新しいキャリアを続けたかったので、すべての能力が必要でした」とアリシアは言います。 「また、できるだけ普通の気分で、旅行したり、友達と遊んだり、運動したり、他の人がやっていることをしたかったのです。」

放射線療法と化学療法を回避したことで、アリシアさんは麻酔科医の看護師として新しいキャリアでフルタイムで働き続けることができました。

アリシアさんの夫は、他の医師の意見を求めるようアリシアさんに勧めた。 彼女は複数の専門医の診察を受けたが、その全員が彼女の年齢と腫瘍の悪性度が低いため、化学療法と放射線療法は控えるように言った。 しかし、2019年末に腫瘍が成長し始めた。

ボストンの医師は彼女に、人間が脳に受ける放射線量は生涯で最大量があり、腫瘍がより悪性化し始めたときのために保存しておくべきだと告げた。 彼は代替案として、MSK でのボラシデニブの臨床試験を検討するよう提案しました。 INDIGOと呼ばれるこの多施設共同試験は、IDH1またはIDH2遺伝子に変異があり、これまでの治療が手術のみだったグレード2の神経膠腫患者を対象に行われた。

アリシアは MSK に来て、すぐに希望を感じました。

「メリングホフ博士と研究看護師たちはボラシデニブに興奮し、楽観的でした」とアリシアは言う。 「彼らは私に、ただのトライアルではなく、チームに加わったような気分にさせてくれました。」 INDIGOへの入会を決意し、2020年4月より治療を開始しました。

INDIGO 試験では、10 か国の年齢中央値 40 歳の患者 331 人がランダムに 2 つのグループに分けられました。 1 つのグループの人々は、4 週間にわたって 1 日 1 回ボラシデニブを投与されました。 もう一方のグループには同じ期間にわたってプラセボが投与されました。

その結果は劇的なものでした。 IDH変異のあるグレード2の神経膠腫患者において、ボラシデニブはプラセボと比較して、腫瘍の進行または死亡のリスクを61％低下させ、より毒性の高い治療の必要性を大幅に遅らせた。

ボラシデニブ群の無増悪生存期間中央値（腫瘍が増殖し始めるまでの期間）は、プラセボ群の2倍以上（27.7カ月対11.1カ月）でした。 次の治療が必要になるまでの時間の中央値も、ボラシデニブ群の方がはるかに長かった。

「1つの薬剤が無増悪生存期間にこれほどの違いをもたらすような、これほど顕著な結果が臨床試験で得られることは通常ありません」とメリングホフ博士は言う。

ボラシデニブによる重篤な副作用を経験した患者は 10% 未満でした。 最も一般的なのは肝酵素の上昇で、これは可逆的でした。

アリシアの場合、残念なことに腫瘍は成長を続けました。 治験開始から20か月後の2021年12月までに、腫瘍は20%大きくなりました。 その時点で、アリシアさんは自分がどの治験群に属しているかを知るために「盲検化されていない」ことが許可された。彼女がプラセボを服用していたことを知った後、彼女はボラシデニブに切り替えた。

「フェイスブックの治験参加者グループに参加していたので、失明を解除したいと熱望していましたが、その薬は参加者の多くに効果があったようでした」とアリシアさんは言う。 「より強力な治療に移る前に、本物の薬にチャンスを与えたかったのです。」

2021年12月にボラシデニブの服用を開始した後、腫瘍の成長は停止した。 過去1年半にわたって安定した状態が続いており、症状はありません。

メリングホフ博士は、ボラシデニブを大規模な第 3 相試験に移行する前の重要なステップは、腫瘍を摘出する前に患者に薬剤を投与する第 1 相試験だったと説明しています。 切除した組織を検査したところ、薬剤が血液脳関門を通過し、腫瘍細胞における重要な代謝産物の生成をほぼ完全に停止させたことが確認された。 (この代謝産物は、変異型 IDH 酵素によって生成される物質でした。)また、活性型変異型 IDH 酵素に通常関連する分子変化を逆転させるようです。

アリシアはポルシェに感謝しています。ポルシェの子犬の頃のいたずらが、うっかり腫瘍の発見につながったのです。

「INDIGO試験は大規模な国際的な取り組みでしたが、MSKは私の研究室での前臨床試験から始めて、この薬の試験において指導的な役割を果たしてきました」とメリングホフ博士は言う。 「当社は脳腫瘍の研究に多大な投資を行っており、MSKの地方拠点だけでなく、ニューヨーク市都市圏全体の患者にこれらの治験の機会を提供できる優秀な神経腫瘍医が多数います。」

ボラシデニブは広く入手可能になる前に食品医薬品局の承認を受ける必要があります。 MSK における脳腫瘍の治療オプションについて詳しく知りたい患者さんは、患者アクセス サービス (844-923-0361) までお問い合わせください。

MSKなどの研究者らは現在、ボラシデニブと免疫療法薬ペムブロリズマブの併用が、IDH1変異を含み、以前の治療後に再発したグレード2または3の星状細胞腫（神経膠腫の一種）に対して効果があるかどうかを調査する第1相臨床試験を実施している。

現在、アリシアは非常にアクティブな生活を送っており、12 時間のシフトで働き、夫のアレックスと一緒に旅行し（特にクルーズが大好きです）、家ではポルシェと他の 2 匹の犬、テスラとアテナと一緒に過ごしています。

「最初、自分が脳腫瘍に罹患していると知ったときはとても怖かったです。これは自分が死ぬことを意味するとすぐに思ったからです」とアリシアさんは言います。 「過去 4 年半にわたって、私はそれを自分の人生の物語の一部として受け入れることを学びました。医療とテクノロジーの未来を信じているので、もう怖くありません。毎日がまた 1 日近づいています。あらゆる種類の癌の治療法を発見します。」

アリシアさんは、夫の強いサポートとポルシェに対して特に感謝しています。ポルシェさんのいたずらが、4 年以上前に彼女が患っていた腫瘍をうっかり発見するきっかけとなったのだ。

「私は彼女を私の小さな天使と呼んでいます」とアリシアは言います。 「しかし、彼女はまだ行儀が悪いです。」

この研究の基礎研究は、ジュディス W. およびアンソニー B​​. エヴニン、AE ファミリー財団、サイクル フォー サバイバル、ウィリアム ランドルフ ハースト財団、全米脳腫瘍協会を含む MSK ドナー コミュニティによって支援されました。

メリングホフ博士は、この研究に関連して経済的利益を持っています。 彼はServier Pharmaceuticalsのコンサルタントです。